Design on a Rational Basis of High-Affinity Peptides Inhibiting the Histone Chaperone ASF1
Conception sur une base rationnelle de peptides de haute affinité inhibant l'histone chaperon ASF1
May Bakail
(1, 2)
,
Albane Gaubert
(3)
,
Jessica Andreani
(1, 2)
,
Gwenaëlle Moal
(1, 2)
,
Guillaume Pinna
(1, 4)
,
Ekaterina Boyarchuk
(5)
,
Marie-Cécile Gaillard
(1, 2)
,
Régis Courbeyrette
(1, 6)
,
Carl Mann
(1, 6)
,
Jean-Yves Thuret
(1, 6)
,
Berengère Guichard
(3)
,
Brice Murciano
(7)
,
Nicolas Richet
,
Adeline Poitou
,
Claire Frederic
,
Marie-Hélène Le Du
(1, 8)
,
Morgane Agez
(9)
,
Caroline Roelants
(10)
,
Zachary A Gurard-Levin
(5)
,
Geneviève Almouzni
(11)
,
Nadia Cherradi
(10)
,
Raphaël Guérois
(1, 2)
,
Françoise Ochsenbein
(1, 2)
1
I2BC -
Institut de Biologie Intégrative de la Cellule
2 AMIG - Assemblage moléculaire et intégrité du génome
3 LBSR - Laboratoire de Biologie Structurale et Radiobiologie
4 PARI - PARi
5 SU FM - Sorbonne Université - Faculté de Médecine
6 SEN - Sénescence et stabilité génomique
7 LBCM - Vaccination Antiparasitaire : Laboratoire de Biologie Cellulaire et Moléculaire
8 INTGEN - Enveloppe Nucléaire, Télomères et Réparation de l’ADN
9 IBITECS - Institut de Biologie et de Technologies de Saclay
10 IMAC - Invasion mechanisms in angiogenesis and cancer
11 Dynamique du noyau [Institut Curie]
2 AMIG - Assemblage moléculaire et intégrité du génome
3 LBSR - Laboratoire de Biologie Structurale et Radiobiologie
4 PARI - PARi
5 SU FM - Sorbonne Université - Faculté de Médecine
6 SEN - Sénescence et stabilité génomique
7 LBCM - Vaccination Antiparasitaire : Laboratoire de Biologie Cellulaire et Moléculaire
8 INTGEN - Enveloppe Nucléaire, Télomères et Réparation de l’ADN
9 IBITECS - Institut de Biologie et de Technologies de Saclay
10 IMAC - Invasion mechanisms in angiogenesis and cancer
11 Dynamique du noyau [Institut Curie]
Jessica Andreani
- Fonction : Auteur
- PersonId : 739731
- IdHAL : jessica-andreani
- IdRef : 147245303
Nicolas Richet
- Fonction : Auteur
Adeline Poitou
- Fonction : Auteur
Claire Frederic
- Fonction : Auteur
Caroline Roelants
- Fonction : Auteur
- PersonId : 783717
- ORCID : 0000-0001-5380-4422
Geneviève Almouzni
- Fonction : Auteur
- PersonId : 739968
- IdHAL : genevieve-almouzni
- ORCID : 0000-0001-5570-0723
- IdRef : 033442088
Nadia Cherradi
- Fonction : Auteur
- PersonId : 180012
- IdHAL : nadia-cherradi
- ORCID : 0000-0002-4292-774X
- IdRef : 185869831
Raphaël Guérois
- Fonction : Auteur
- PersonId : 756782
- ORCID : 0000-0001-5294-2858
- IdRef : 10779859X
Résumé
Anti-silencing function 1 (ASF1) is a conserved H3-H4 histone chaperone involved in histone dynamics during replication, transcription, and DNA repair. Overexpressed in proliferating tissues including many tumors, ASF1 has emerged as a promising therapeutic target. Here, we combine structural, computational, and biochemical approaches to design peptides that inhibit the ASF1-histone interaction. Starting from the structure of the human ASF1-histone complex, we developed a rational design strategy combining epitope tethering and optimization of interface contacts to identify a potent peptide inhibitor with a dissociation constant of 3 nM. When introduced into cultured cells, the inhibitors impair cell proliferation, perturb cell-cycle progression, and reduce cell migration and invasion in a manner commensurate with their affinity for ASF1. Finally, we find that direct injection of the most potent ASF1 peptide inhibitor in mouse allografts reduces tumor growth. Our results open new avenues to use ASF1 inhibitors as promising leads for cancer therapy.
La fonction anti-silencing 1 (ASF1) est un chaperon d'histone H3-H4 conservé, impliqué dans la dynamique des histones pendant la réplication, la transcription et la réparation de l'ADN. Surexprimée dans les tissus en prolifération, y compris dans de nombreuses tumeurs, l'ASF1 est devenue une cible thérapeutique prometteuse. Ici, nous combinons des approches structurelles, informatiques et biochimiques pour concevoir des peptides qui inhibent l'interaction ASF1-histone. En partant de la structure du complexe ASF1-histone humain, nous avons mis au point une stratégie de conception rationnelle combinant la fixation des épitopes et l'optimisation des contacts d'interface pour identifier un puissant inhibiteur peptidique avec une constante de dissociation de 3 nM. Lorsqu'ils sont introduits dans des cellules en culture, les inhibiteurs entravent la prolifération cellulaire, perturbent la progression du cycle cellulaire et réduisent la migration et l'invasion des cellules d'une manière proportionnelle à leur affinité pour l'ASF1. Enfin, nous constatons que l'injection directe du plus puissant inhibiteur du peptide ASF1 dans les allogreffes de souris réduit la croissance des tumeurs. Nos résultats ouvrent de nouvelles voies pour utiliser les inhibiteurs de l'ASF1 comme des pistes prometteuses pour le traitement du cancer.
Format du dépôt | Fichier |
---|---|
Type de dépôt | Article dans une revue |
Titre |
en
Design on a Rational Basis of High-Affinity Peptides Inhibiting the Histone Chaperone ASF1
fr
Conception sur une base rationnelle de peptides de haute affinité inhibant l'histone chaperon ASF1
|
Résumé |
en
Anti-silencing function 1 (ASF1) is a conserved H3-H4 histone chaperone involved in histone dynamics during replication, transcription, and DNA repair. Overexpressed in proliferating tissues including many tumors, ASF1 has emerged as a promising therapeutic target. Here, we combine structural, computational, and biochemical approaches to design peptides that inhibit the ASF1-histone interaction. Starting from the structure of the human ASF1-histone complex, we developed a rational design strategy combining epitope tethering and optimization of interface contacts to identify a potent peptide inhibitor with a dissociation constant of 3 nM. When introduced into cultured cells, the inhibitors impair cell proliferation, perturb cell-cycle progression, and reduce cell migration and invasion in a manner commensurate with their affinity for ASF1. Finally, we find that direct injection of the most potent ASF1 peptide inhibitor in mouse allografts reduces tumor growth. Our results open new avenues to use ASF1 inhibitors as promising leads for cancer therapy.
fr
La fonction anti-silencing 1 (ASF1) est un chaperon d'histone H3-H4 conservé, impliqué dans la dynamique des histones pendant la réplication, la transcription et la réparation de l'ADN. Surexprimée dans les tissus en prolifération, y compris dans de nombreuses tumeurs, l'ASF1 est devenue une cible thérapeutique prometteuse. Ici, nous combinons des approches structurelles, informatiques et biochimiques pour concevoir des peptides qui inhibent l'interaction ASF1-histone. En partant de la structure du complexe ASF1-histone humain, nous avons mis au point une stratégie de conception rationnelle combinant la fixation des épitopes et l'optimisation des contacts d'interface pour identifier un puissant inhibiteur peptidique avec une constante de dissociation de 3 nM. Lorsqu'ils sont introduits dans des cellules en culture, les inhibiteurs entravent la prolifération cellulaire, perturbent la progression du cycle cellulaire et réduisent la migration et l'invasion des cellules d'une manière proportionnelle à leur affinité pour l'ASF1. Enfin, nous constatons que l'injection directe du plus puissant inhibiteur du peptide ASF1 dans les allogreffes de souris réduit la croissance des tumeurs. Nos résultats ouvrent de nouvelles voies pour utiliser les inhibiteurs de l'ASF1 comme des pistes prometteuses pour le traitement du cancer.
|
Auteur(s) |
May Bakail
1, 2
, Albane Gaubert
3
, Jessica Andreani
1, 2
, Gwenaëlle Moal
1, 2
, Guillaume Pinna
1, 4
, Ekaterina Boyarchuk
5
, Marie-Cécile Gaillard
1, 2
, Régis Courbeyrette
1, 6
, Carl Mann
1, 6
, Jean-Yves Thuret
1, 6
, Berengère Guichard
3
, Brice Murciano
7
, Nicolas Richet
, Adeline Poitou
, Claire Frederic
, Marie-Hélène Le Du
1, 8
, Morgane Agez
9
, Caroline Roelants
10
, Zachary A Gurard-Levin
5
, Geneviève Almouzni
11
, Nadia Cherradi
10
, Raphaël Guérois
1, 2
, Françoise Ochsenbein
1, 2
1
I2BC -
Institut de Biologie Intégrative de la Cellule
( 414518 )
- Bâtiment 21, 1 avenue de la Terrasse, 91198 Gif/Yvette cedex
- France
2
AMIG -
Assemblage moléculaire et intégrité du génome
( 460058 )
- I2BC, Bâtiment 21, 1 avenue de la Terrasse, 91198 Gif/Yvette cedex
- France
3
LBSR -
Laboratoire de Biologie Structurale et Radiobiologie
( 40446 )
- France
4
PARI -
PARi
( 460091 )
- I2BC, Bâtiment 21, 1 avenue de la Terrasse, 91198 Gif/Yvette cedex
- France
5
SU FM -
Sorbonne Université - Faculté de Médecine
( 541997 )
- 4 place Jussieu - 75005 Paris
- France
6
SEN -
Sénescence et stabilité génomique
( 460005 )
- I2BC, Bâtiment 21, 1 avenue de la Terrasse, 91198 Gif/Yvette cedex
- France
7
LBCM -
Vaccination Antiparasitaire : Laboratoire de Biologie Cellulaire et Moléculaire
( 211526 )
- 5 Boulevard Henri IV 34000 Montpellier
- France
8
INTGEN -
Enveloppe Nucléaire, Télomères et Réparation de l’ADN
( 460051 )
- I2BC, Bâtiment 21, 1 avenue de la Terrasse, 91198 Gif/Yvette cedex
- France
9
IBITECS -
Institut de Biologie et de Technologies de Saclay
( 40438 )
- CEA Saclay bat 532 91191 Gif sur Yvette cedex
- France
10
IMAC -
Invasion mechanisms in angiogenesis and cancer
( 552922 )
- 17, avenue des Martyrs 38 054 Grenoble cedex 09
- France
11
Dynamique du noyau [Institut Curie]
( 542110 )
- Institut Curie : 26 rue d'Ulm 75248 Paris cedex 05
- France
|
Langue du document |
Anglais
|
Vulgarisation |
Non
|
Comité de lecture |
Oui
|
Audience |
Internationale
|
Licence |
Copyright (Tous droits réservés)
|
Nom de la revue |
|
Date de publication |
2019-11-21
|
Date de publication électronique |
2019-09-03
|
Volume |
26
|
Numéro |
11
|
Page/Identifiant |
1573-1585.e10
|
Domaine(s) |
|
Mots-clés (Mesh) |
|
Mots-clés |
en
Peptide Inhibitor, Epigenetics, Drug Design, Chromatin, Cell Penetrating Peptide, Cancer, Protein Binding, Protein-Protein Interaction, Rosetta Design, X-Ray Crystallography
|
DOI | 10.1016/j.chembiol.2019.09.002 |
Pubmed Id | 31543461 |
Origine :
Accord explicite pour ce dépôt
Loading...