Cytokine-like protein 1–induced survival of monocytes suggests a combined strategy targeting MCL1 and MAPK in CMML
Margaux Sevin
(1)
,
Lucie Laplane
(2)
,
Franck Debeurme
(1)
,
Séverine Badel
(1)
,
Margot Morabito
(1)
,
Hanna Newman
,
Miguel Torres-Martin
,
Qin Yang
,
Bouchra Badaoui
,
Orianne Wagner-Ballon
,
Véronique Saada
,
Dorothée Sélimoglu-Buet
(1)
,
Laurence Kraus-Berthier
,
Sébastien Banquet
,
Alix Derreal
,
Pierre Fenaux
,
Raphael Itzykson
,
Thorsten Braun
,
Gabriel Etienne
,
Celine Berthon
,
Sylvain Thépot
,
Oliver Kepp
(3)
,
Guido Kroemer
(3)
,
Eric Padron
,
Maria Figueroa
,
Nathalie Droin
(1)
,
Eric Solary
(1)
Lucie Laplane
- Fonction : Auteur
- PersonId : 11434
- IdHAL : lucie-laplane
- ORCID : 0000-0003-0185-3323
- IdRef : 175900078
Hanna Newman
- Fonction : Auteur
Miguel Torres-Martin
- Fonction : Auteur
- PersonId : 818921
- ORCID : 0000-0003-1589-8936
Qin Yang
- Fonction : Auteur
Bouchra Badaoui
- Fonction : Auteur
- PersonId : 784763
- ORCID : 0000-0002-2096-2229
Orianne Wagner-Ballon
- Fonction : Auteur
- PersonId : 756203
- ORCID : 0000-0001-9071-6683
- IdRef : 079569668
Véronique Saada
- Fonction : Auteur
Dorothée Sélimoglu-Buet
- Fonction : Auteur
- PersonId : 791830
- ORCID : 0000-0002-3565-2709
Laurence Kraus-Berthier
- Fonction : Auteur
Sébastien Banquet
- Fonction : Auteur
Alix Derreal
- Fonction : Auteur
Pierre Fenaux
- Fonction : Auteur
Raphael Itzykson
- Fonction : Auteur
- PersonId : 767594
- ORCID : 0000-0003-2139-6262
- IdRef : 169090930
Thorsten Braun
- Fonction : Auteur
Gabriel Etienne
- Fonction : Auteur
- PersonId : 756576
- ORCID : 0000-0001-7600-4954
Celine Berthon
- Fonction : Auteur
- PersonId : 767888
- ORCID : 0000-0002-3474-2577
Sylvain Thépot
- Fonction : Auteur
- PersonId : 780692
- ORCID : 0000-0003-3492-2778
Oliver Kepp
- Fonction : Auteur
- PersonId : 770314
- ORCID : 0000-0002-6081-9558
- IdRef : 167468413
Guido Kroemer
- Fonction : Auteur
- PersonId : 758378
- ORCID : 0000-0002-9334-4405
- IdRef : 071283250
Eric Padron
- Fonction : Auteur
Maria Figueroa
- Fonction : Auteur
Eric Solary
- Fonction : Auteur
- PersonId : 757151
- IdHAL : eric-solary
- ORCID : 0000-0002-8629-1341
- IdRef : 050500031
Résumé
Abstract Mouse models of chronic myeloid malignancies suggest that targeting mature cells of the malignant clone disrupts feedback loops that promote disease expansion. Here, we show that in chronic myelomonocytic leukemia (CMML), monocytes that accumulate in the peripheral blood show a decreased propensity to die by apoptosis. BH3 profiling demonstrates their addiction to myeloid cell leukemia-1 (MCL1), which can be targeted with the small molecule inhibitor S63845. RNA sequencing and DNA methylation pattern analysis both point to the implication of the mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway in the resistance of CMML monocytes to death and reveal an autocrine pathway in which the secreted cytokine-like protein 1 (CYTL1) promotes extracellular signal-regulated kinase (ERK) activation through C-C chemokine receptor type 2 (CCR2). Combined MAPK and MCL1 inhibition restores apoptosis of monocytes from patients with CMML and reduces the expansion of patient-derived xenografts in mice. These results show that the combined inhibition of MCL1 and MAPK is a promising approach to slow down CMML progression by inducing leukemic monocyte apoptosis.
Format du dépôt | Fichier |
---|---|
Type de dépôt | Article dans une revue |
Titre |
en
Cytokine-like protein 1–induced survival of monocytes suggests a combined strategy targeting MCL1 and MAPK in CMML
|
Résumé |
en
Abstract Mouse models of chronic myeloid malignancies suggest that targeting mature cells of the malignant clone disrupts feedback loops that promote disease expansion. Here, we show that in chronic myelomonocytic leukemia (CMML), monocytes that accumulate in the peripheral blood show a decreased propensity to die by apoptosis. BH3 profiling demonstrates their addiction to myeloid cell leukemia-1 (MCL1), which can be targeted with the small molecule inhibitor S63845. RNA sequencing and DNA methylation pattern analysis both point to the implication of the mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway in the resistance of CMML monocytes to death and reveal an autocrine pathway in which the secreted cytokine-like protein 1 (CYTL1) promotes extracellular signal-regulated kinase (ERK) activation through C-C chemokine receptor type 2 (CCR2). Combined MAPK and MCL1 inhibition restores apoptosis of monocytes from patients with CMML and reduces the expansion of patient-derived xenografts in mice. These results show that the combined inhibition of MCL1 and MAPK is a promising approach to slow down CMML progression by inducing leukemic monocyte apoptosis.
|
Auteur(s) |
Margaux Sevin
1
, Lucie Laplane
2
, Franck Debeurme
1
, Séverine Badel
1
, Margot Morabito
1
, Hanna Newman
, Miguel Torres-Martin
, Qin Yang
, Bouchra Badaoui
, Orianne Wagner-Ballon
, Véronique Saada
, Dorothée Sélimoglu-Buet
1
, Laurence Kraus-Berthier
, Sébastien Banquet
, Alix Derreal
, Pierre Fenaux
, Raphael Itzykson
, Thorsten Braun
, Gabriel Etienne
, Celine Berthon
, Sylvain Thépot
, Oliver Kepp
3
, Guido Kroemer
3
, Eric Padron
, Maria Figueroa
, Nathalie Droin
1
, Eric Solary
1
1
CSHMyelo - U1287 Inserm -
Cellules souches hématopoïétiques et développement des hémopathies myéloïdes
( 1049541 )
- Université Paris-Saclay,
Institut Gustave Roussy,
94805, Villejuif.
- France
2
IHPST -
Institut d'Histoire et de Philosophie des Sciences et des Techniques
( 1064581 )
- 13, rue du Four 75006 PARIS
- France
3
CRC (UMR_S_1138 / U1138) -
Centre de Recherche des Cordeliers
( 1004777 )
- 15 rue de l'Ecole de Médecine - Bâtiment B -
75270 Paris Cedex 06
- France
|
Langue du document |
Anglais
|
Nom de la revue |
|
Volume |
137
|
Numéro |
24
|
Page/Identifiant |
3390-3402
|
Date de publication |
2021-06-17
|
Audience |
Internationale
|
Vulgarisation |
Non
|
Comité de lecture |
Oui
|
Licence |
Paternité - Pas d'utilisation commerciale
|
Projet(s) ANR |
|
Domaine(s) |
|
DOI | 10.1182/blood.2020008729 |
PII | S0006-4971(21)00579-6 |
PubMed Central | PMC8233685 |
Origine :
Fichiers produits par l'(les) auteur(s)
Loading...